Hijo de pastores romanos de la Vía Lata, Sixto I (originalmente Xystus) ocupó la cátedra de Pedro alrededor del año 115. A menudo se genera confusión con su nombre, asociándolo al «sexto» papa, aunque en realidad fue el séptimo pontífice de la Iglesia, es decir, el sexto sucesor de San Pedro. Su pontificado fue fundamental para establecer normas litúrgicas de reverencia y orden: decretó que los vasos sagrados (cáliz y patena) solo pudieran ser tocados por los ministros del culto e introdujo en la Misa el rezo conjunto del Sanctus entre el sacerdote y la asamblea. Además, reforzó la unidad eclesial estableciendo que los obispos debían portar una carta de comunión apostólica al regresar a sus diócesis tras visitar la Santa Sede, y se cree que fue él quien envió a los primeros misioneros para evangelizar la Galia.

Falleció alrededor del año 125, posiblemente decapitado, aunque la falta de evidencia histórica concreta sobre los detalles de su muerte ha hecho que actualmente no figure como mártir en el Calendario Universal. Sus restos han tenido un destino viajero y venerado: tras reposar inicialmente en el Vaticano, fueron trasladados diez siglos después a Alatri. Esto generó una histórica disputa por su patronazgo con la vecina ciudad de Alife; hoy en día, las investigaciones confirman que sus reliquias se conservan repartidas entre ambas localidades, existiendo también vestigios en Roma y en la Catedral de Savona.